Подразделы категории "Гордон": Запрограммированная смерть
Расшифровка передачиАлександр Гордон. Доброй ночи! Жизнь, известная нам, устроена таким образом, что всё, однажды по- явившееся на свет, умирает. Закон этот, к сожалению, непреложен. Умрём и мы с вами. Кто раньше, кто поз- же. Кто в мучениях, кто нет. Кто счастливый, кто не- счастный. Что это за сила такая? Что это за страсть природы убивать всё, однажды родившееся? Зачем? Насколько неизбежна именно эта сила? Давайте сего- дня попробуем ответить на эти вопросы. Понимаю, что тема необъятная, но мы всё-таки сегодня говорим в рамках науки. Поэтому давайте, может быть, начнём с того, когда человечество обратило внимание на не- избежность гибели всего живого, а не только личности человека или сознания. Владимир Скулачёв. Я думаю, что с тех пор как че- ловечество себя помнит, эта трагедия сопутствует лю- бым философским изысканиям. Поэтому трудно найти того, кто первый сказал, что всё живое и сущее должно умереть. Мне кажется, что гораздо существеннее сего- дня подумать о том, кто первым сказал, что может быть и иначе. Который был в какой-то мере диссидентом что ли в сообществе других философов, принимавших смерть как нечто данное либо Богом, либо эволюци- ей. И я хочу процитировать Артура Шопенгауэра, за- мечательного немецкого философа. Вот что он сказал в 1818 году: «Особь не только гибнет вследствие са- мых незначительных случайностей, действующих ты- сячами разных способов. Но она ещё самой её приро- дой предназначена к смерти, если эта смерть служит для сохранения вида». Если внимательно проанализи- ровать сказанное, то легко прийти к заключению, что, в общем-то, это некий закон, изобретённый эволюци- ей. Это первое моё положение. Это не есть что-то, что изначально было вложено в любое живое существо. А отсюда и следующий тезис. Можно ли избежать этого страшного явления – смерти? Почему? Потому что человек перестал полагаться на эволюцию. Когда мы хотим взлететь, мы не ждём миллион лет, пока у нас за спиной вырастут крылья. Мы строим самолёты. Тем более, собственная эволю- ция, эволюция мозга, эволюция органов человека. Это нечто, на что человек уже давно махнул рукой. Он ре- шает свои проблемы иначе. И если смерть возникла в результате неких эволюционных обстоятельств, то за- кономерно ставить вопрос о том, нельзя ли (поскольку мы в эволюции самих себя более не заинтересованы), нельзя ли её отменить. Когда я это говорю, я умышлен- но заостряю проблему. Я говорю, во-первых, не вооб- ще о бессмертии. Я считаю, что оно невозможно. Когда глыба свалилась на человека и раздавила его, то вряд ли имеет смысл говорить о возможности затем его ре- анимации. Я говорю о смерти от старости, о старении, о предотвращении старения. Вот что меня очень зани- мает несколько последних лет. И вот тут я хотел бы процитировать ещё одного великого немца Августа Вейсмана, того самого, кото- рый «вейсманисты-морганисты», который в 1881 го- ду прочёл свою знаменитую лекцию. Она на следу- ющий год была издана в виде брошюры по-немецки, ещё через восемь лет – по-английски. И вот что пи- сал в 1881 году Вейсман. «Я рассматриваю смерть не как первичную необходимость, а как нечто приобретён- ное вторично в процессе адаптации. Я полагаю, что жизнь имеет фиксированную продолжительность не потому, что по природе своей не может быть неогра- ниченной, а потому что неограниченное существова- ние индивидуума было бы роскошью без какой-либо, проистекающей из неё, выгоды. Изношенные индиви- дуумы не только бесполезны для вида, но даже вред- ны, поскольку они занимают место тех, кто здоров». Итак, эволюция придумала смерть от старения. Для то- го чтобы молодым была дорога. Александр Гордон. Для того чтобы утверждать, что эволюция при- думала смерть от старения, мы должны обладать неко- торыми фактами, которые покажут нам, что существо- вали или существуют бессмертные организмы. Владимир Скулачёв. Да, это факт, давно известный науке. Бессмерт- ны бактерии, у них нет старения. Так считается, по крайней мере. В оптимальных, по крайней мере, усло- виях бактерии не стареют. Они бесконечно размножа- ются простым делением, и явление старения им не- знакомо. Бессмертны раковые клетки, которые верну- лись к этому состоянию уже первоначально, будучи в составе нашего тела. И тут они как бы отменили старе- ние. И в этом беда, в этом болезнь. И я бы хотел здесь сослаться на тоже диссидента, такого американского научного, Джефа Боулза, который всем своим статьям предпосылает эпиграф – «Никаким грантом не поддер- жано». И для американской системы это совершенно нелепое и странное заявление. Печатался он только в одном журнале «Medical hypotheses» («Медицинские гипотезы») который, видимо, однажды попробовав пе- чатать эти статьи, потом убедился в том, что они чрез- вычайно интересны. Там много фантазии, но некото- рые пассажи просто замечательны. В частности, он считает, что старение было изобре- тено эволюцией на вполне определённом и известном уже давно нам этапе. Когда из бактерий прокариот по- лучились эукариоты. В чём отличие. Прокариот ма- ленький, не имеет органелл, а вот эукариот – это более крупная клетка, которая тоже может быть одноклеточ- ной, но это более крупная клетка. Там есть ядро, там есть митохондрии, органеллы. И есть одно, менее из- вестное для публики, обстоятельство. У прокариот, как правило, гены представлены циклической молекулой ДНК. То есть, весь геном замкнут в кольцо. Нет ни на- чала, ни конца. А у эукариот – геном в виде ниточки линейной, с началом и концом. Долгое время этому обстоятельству не уделялось специального внимания, но потом российский биолог, мой старый знакомый Алексей Матвеевич Оловников в 71-м году обратил внимание, что фермент – белок, который делает копию ДНК – у бактерий и у нас с вами действует одинаковым и очень странным для нас с ва- ми образом. У бактерии он таки делает настоящую ко- пию. Он садится на это кольцо и считывает точную ко- пию этого кольца. Это он умеет делать. А у эукариот он тоже садится на ниточку ДНК и начинает печатать ко- пию. Он не забыл, что когда-то он печатал копию с ци- клической молекулы. А чтобы получить точную копию линейной ДНК, нужно сесть на самый кончик ДНК. Вот этого он делать не умеет. Он садится так, чтобы обяза- тельно справа и слева должно было немножко ДНК. То- гда он начинает считывать. И это Оловниковым было подтверждено, и это должно приводить к явлению не- дорепликации, когда с каждым следующим актом счи- тывания информации, геном становится чуть короче. Не сильно, но короче. И если очень долго печатать эти копии, то в конце концов мы придём просто к ситуации, когда он уже не будет этот фермент считывать. Как случилось, что за миллиарды лет эволюции важнейший биокатализатор, который есть в клетке, оказался так убого сработан? За эти времена, когда прокариоты перешли в эукарио- ты, потом эукариоты эволюционировали, было решено огромное количество проблем. Но эта проблема поче- му-то осталась нерешённой. И проблема трагическая, потому что именно из-за этого наше ДНК стареет. На- ши клетки, они могут бесконечно, как бактерии, раз- множаться. В конце концов кончится их геном. И это обстоятельство позволило Боулзу утверждать, что не случайно этот фермент остался прежним. Его специ- ально оставили таким, чтобы мы старели. Ну, не мы, вначале клетки. Пока здесь тоже очень большая путаница есть – ста- рение клеток, старение многоклеточных организмов. Но тут, с другой стороны, есть некий путь к упроще- нию. Можно рассматривать одноклеточный эукариот. Например, дрожжи, которые уже стареют в отличие от бактерий. Они такие же одноклеточные, как бактерии, но они стареют, и у них уже линейный ДНК. И у них уже неправильно работающий фермент. Не то что бы не- правильно, а с неким дефектом работающий фермент. Так вот по Боулзу это не случайно. И вот это, как он считает, был первый механизм старения. Но сразу воз- никает резонный вопрос. А зачем стареть, если можно не стареть? Как хорошо было бы не стареть. Но здесь вступает точка зрения Вейсмана о том, что необходи- ма смена поколений. Необходимо, чтобы старые усту- пали дорогу молодым. И поэтому то, что старые в кон- це концов исчезают, это положительное, с точки зрения эволюции видов, обстоятельство. Александр Гордон. Но здесь есть парадокс некий. Если организм многоклеточный или одноклеточный устроен таким образом, что он не стареет, он качественно ничем не отличается от своего потомства. Значит, нельзя гово- рить о том, что старые должны уступать дорогу моло- дым. Просто это механизм, который, так или иначе, ре- гулирует численность популяции. Владимир Скулачёв. Это другая история, и вот это у бактерий уже есть. Это замечательное явление – чувство кворума оно называется. Бактерии измеряют количество себе подобных в популяции. Очень простым способом. Они выделяют некое вещество. Пока их мало, концентра- ция вещества тоже маленькая. Когда их становится много, вещества этого, которое выбрасывается бакте- риями в среду, становится больше. И когда его совсем много, то происходит насыщение неких специальных рецепторов на поверхности бактериальной клетки. И немедленно наступает смерть. Это не старение, это самоубийство. Я называю это явление феноптоз. Я хочу отделить смерть от старения и других случаев самоликвидации организмов. Вплоть до самоубийства людей, между прочим. Когда берётся пистолет или цианистый калий. Я считаю, что это всё одного сорта явления. Это очень интересная, кстати, проблема. Так вот, уже бактерии способны к самоубийству, но они не способны к ста- рению. Старение – это медленное самоубийство. Вот в чём разница. Я долго думал на эту тему – почему старение медленное. Кстати, оно не всегда медлен- ное. Тот же Боулз ссылается на одну океанскую птицу, очень крупную, живущую на островах. Она живёт, при- мерно, 50 лет и совсем не стареет. Где-то в районе 50 она просто внезапно умирает. Вот там нет старения. И то, о чём вы сказали, есть самоликвидация. А старение – это мучительный и унизительный акт, когда шаг за шагом организм теряет свои силы, с тем чтобы в конце концов умереть. Если уж хорошо, чтобы, так сказать, старые уходили, почему они уходят таким мучительным образом? Кому это надо, как эволюция пришла именно к этому способу самоликвидации? И здесь, мне кажется, есть одно решение. Оно мне не- давно пришло в голову, я как-то очень успокоился, ко- гда это придумал. Допустим, рассмотрим зайца и волка. Два молодых зайца. Один – поумнее, другой – поглупее. Физически – одинаковые. У них есть враг – волк или лиса. От вол- ка они убегают. Пока они молоды, они оба убегут. Нет проблем. А вот, конечно, более вероятно, в старости спасётся от волка более умный. И даст потомство бо- лее умных, а более глупого съедят. Есть такая замеча- тельная пословица российская: «Сила есть, ума не на- до». Я думаю, что старение было выдумано как способ самоликвидации организмов именно для того, чтобы постепенным снижением общей мощности что ли, жиз- неспособности организма дать возможность проявить- ся неким преимуществам, которые случайно возникли у данной особи. Раньше они были как бы в шумах, а нужно из-под шумов вытащить некое положительное свойство. И по- ка всё хорошо, это положительное свойство не суще- ственно влияет на жизненные ситуации. Когда орга- низм слабеет, то тот, кто обладает положительными свойствами, получает некие, уже ощутимые преиму- щества. Может быть, таким способом и решила эво- люция эту проблему: как себя ускорить? Я абсолют- но убеждён, это математики считали, что современ- ный мир не мог возникнуть случайно. Конечно же, эво- люция в своём процессе изобрела какие-то механиз- мы собственного ускорения. И ради этого она шла на очень большие жертвы. И я думаю, что мучения в ста- рости – это и есть та жертва, которую заплатила эво- люция за то, чтобы быстрее протекать. Интересно, что старение очень часто связано прежде всего с ослабле- нием менее важной функции для сохранения более важной функции. Типичный пример: как правило, люди в старости сохраняют ещё светлый ум, но уже не могут ни бегать, ни прыгать, теряются физические силы, в то время как мощь интеллекта сохраняется. И это, конеч- но же, должно было способствовать отбору тех людей, которые были умнее. И гомо сапиенс наверняка сфор- мировался, если правильна эта точка зрения, также и при участии вот этого обстоятельства. Александр Гордон. Но тут тоже есть у меня одно наблюдение, кото- рое, по крайней мере, противоречит тому, что я знаю о раннем существовании гомо сапиенс. Могли ли мы определить, с какого момента наступает процесс ста- рости? Не старения, а, собственно, когда человека можно назвать старым или пожилым представителем гомо сапиенс? Владимир Скулачёв. А я думаю, что это не так важно. Александр Гордон. Дело в том, что планка среднего возраста выжи- ваемого значительно повышена с тех пор, как возник гомо сапиенс. Тридцать, сорок тысяч лет назад. Ведь обстоятельства жизни были такие, что до старости до- живали не многие. Владимир Скулачёв. Да, да, да. Это совершенно замечательный во- прос. Я имею на него ответ, к счастью. Я уверен, что на многие вопросы у меня нет ответа. Вообще, то, что я говорю, это некие размышления. Я бы не хотел, чтобы зрители считали это некоей истиной в последней ин- станции. Я сам сомневаюсь, я совершенно не уверен, что я прав. Более того, я кладу 50 процентов на то, что я не прав. Но я считаю, что всё же есть вероятность в 50 процентов, что я прав. Стоит того, чтобы об этом думать и в этом направлении работать. Что предлагает нам классическая геронтология – лечить старческие болезни. Когда они вылечат рак, на- чнём чаще умирать от инфаркта, инсульта. Когда вы- лечат инфаркт, инсульт, начнётся ещё что-то. То, о чём я говорю, имеет совсем другую перспективу. Если есть программа старения, нужно просто её сломать и не дать ей включиться. И тогда мы предотвратим и рак, и инфаркт, и инсульт. И все прочие бесчисленные бо- лезни старения, которые одну вылечишь, другая толь- ко расцветёт ещё более мрачным цветом. Вы совер- шенно правы, что до старости доживают не многие. И именно это послужило тому, что вейсмановская идея была с самого начала раскритикована. Его обвиняли в страшном антидарвинизме. А такой Питер Медавар, нобелевский лауреат в 50-е годы 20-го века, написал целую книжку, что этого не может быть никогда про- сто потому, что в дикой природе не доживают до старо- сти. Умирают по другим причинам. Нет необходимости в эволюции создавать специальный механизм смерти от старости. Александр Гордон. Это не обеспечивает преимущества в половом отборе. Владимир Скулачёв. Да, совершенно верно. Ну, что здесь сказать. Во-первых, Медавар неправ, потому что даже на пер- вую вскидку, не для всех видов, дошедших до нас, его утверждение справедливо. Существуют особи и виды, которые умирают всё-таки от старости. Это тоже оче- видно. И не только в лабораторных условиях, а в дикой природе. Особенно у растений это часто. Множество примеров есть. Другая его ошибка, как мне кажется, состоит в том, что не нужно доводить до смерти от старости. Ко- гда глупого зайца средних лет, который начал стареть, съел волк, то заяц умер оттого, что его съел волк. Но волк его съел потому, что он уже не такой бодрый, как молодой заяц. Вот в чём, так сказать, структура мо- мента. Опять же – я думаю, что разные виды, которые дошли до нас, находятся на разной стадии своей эво- люции. И для некоторых этот принцип очень важен и работает, для других он менее важен, а может быть, и вовсе не работает. Например, хорошо известно, что одним из специализированных механизмов эволюции служит половое размножение, если сравнить с веге- тативным. Сразу, конечно, и больше устойчивость, ко- гда два генома мы скрестили – отца и матери, и боль- ше вероятность появления новых признаков. Всё вро- де хорошо и, тем не менее, существует огромное коли- чество тех, кто размножается вегетативно. Значит, про- сто решается проблема иным способом. Только и все- го. Это совсем не опровергает наличия полового раз- множения – то, что есть, вегетативно. Так и везде. Вот с человеком что случилось. По-видимому, для человека этот механизм, о котором я говорю, теперь играет гораздо большую роль, чем совсем недавно. А именно, в начале 20-го века возраст зависимой при- чины смерти (это было проанализировано нашим со- трудником Леонидом Гавриловым в своё время), эти причины составляли где-то, наверное, 80 процентов – то есть, от несчастных случаев, от эпидемии. А сейчас это составляют уже где-то 10–15 процентов – то есть, главная причина смерти. Где-то на рубеже 1950 года в Европе и в цивилизованных странах нечто произошло, рубеж был пройден. И большая часть смертей стала уже зависеть от старости. Александр Гордон. Опять парадокс. Получается, что, избавившись от давления среды и отбора, человечество наконец-то достигло заданной природой же ситуации, когда пре- имущества старости, описанные вами, перед тем как наступает гибель в половом отборе, становятся наибо- лее очевидными. Ведь репродуктивный возраст у го- мо сапиенс наступает в 13–14 лет. И если он размно- жается в естественных условиях, то самка готова ро- жать чуть ли не каждый год, а самец оплодотворять та- кое количество самок, которые его окружают и которые ему доступны. Получается, что за всё время существо- вания человечества до этого как раз, в смысле поло- вого отбора, старение никак не работало. Владимир Скулачёв. Ну, опять-таки, мы говорим не так. Это слиш- ком сильное заявление. Оно не работало для боль- шинства, я согласен. Но, может быть, вся сила была в меньшинстве этих гениев первичных, которые выду- мали где-то колесо. Александр Гордон. Если я вас правильно понял, то эту, поражаю- щую нас до сих пор, концентрацию гениев на попу- ляцию, 30–40 тысяч лет назад, когда началось интен- сивное земледелие, изобретены огонь, колесо, были приручены животные, трудно себе представить, пото- му что популяция была ничтожной. Владимир Скулачёв. Ничтожная, да. Александр Гордон. Это следствие того, что дожившие до старости умные, то есть обладающие… Владимир Скулачёв. Расплодились. Александр Гордон. То есть, это, грубо говоря, потомки старых отцов. Владимир Скулачёв. Да, да, да. Совершенно верно. Александр Гордон. Скажите, пожалуйста, я не знаком с этим вопро- сом. Ведь с возрастом повышается вероятность ген- ных мутаций? Владимир Скулачёв. Конечно. Это опасный путь. Александр Гордон. То есть, отбраковывается и в ту, и в другую сто- рону. Владимир Скулачёв. Но то что в другую, никого не интересует. А ин- тересует то, что в эту. Достаточно одного гения было родить, для того чтобы перевернуть судьбу этой попу- ляции людей. Так, примерно, мне видится эта ситуа- ция. Просто, для людей сейчас это чрезвычайно обо- стрилось, потому что исчезли другие причины. Но это не означает, что тогда, когда этот компонент был неве- лик в общем балансе, он был безразличен для судьбы вида. Александр Гордон. И количеством, и качеством. Владимир Скулачёв. Именно качеством. Количество – вообще это… Речь идёт, прежде всего, о качестве. Кстати, смерть в преклонном возрасте может иметь и другую положи- тельную биологическую функцию. Это как раз то, о чём вы сказали. Чтобы, в конце концов, когда уж совсем ве- лика вероятность уродов в потомстве, чтобы всё-таки прекратить это безобразие. Я хотел прочесть ещё одну выдержку. Это написал один из моих учеников, который сейчас работает в Со- единённых Штатах – зовут его Ким, а фамилия у не- го Дьюис: «Вполне возможно, что главная опасность, подстерегающая одноклеточный организм, это не кон- куренция, патогены или отсутствие пищи, а их соб- ственное сообщество, превратившееся в безнадёж- ных монстров, вызывающих гибель популяции». Тут я приведу один очень интересный пример. Это будет ещё одна, третья уже ошибка Медавара. Он считал, что если подавляющая часть популяции не подчиняется вейсмановским обстоятельствам, то можно о них забыть. А была такая проблема, да и есть – как быстрее выращивать сельскохозяйственных жи- вотных. Есть гормон роста, который стимулирует впря- мую рост животных. Эти гормоны очень похожи у всех позвоночных. Давно уже известен гормон роста чело- века, известен его ген. И решили, чтобы осетры бы- стрее росли, при помощи генной инженерии ввести им ген гормона роста человека. И это было сделано. Правда, начали не с осетров, а более аккуратно, с зо- лотой рыбки. Чтобы уж потом перейти на осетров. Ну, и слава Богу, что начали с золотой рыбки. Оказалось, что действительно, после того как по- явился там, кроме собственного гормона роста, ещё ген гормона роста человека, рыбка стала расти бы- стрее. И дальше, казалось бы, давайте теперь осетра и поехали. Не тут-то было. Оказалось, что есть два об- стоятельства против того, чтобы принять такого рода методику в практическом сельском хозяйстве, рыбо- водстве. А первое, оказалось, что самцы растут так бы- стро, что каждый третий из них умирает, не достигнут половой зрелости. И второе, ещё более поразительное обстоятельство, что самки предпочитают крупных сам- цов. И дальше заложили в компьютер простую задачку. Что будет, если в стадо из 60 тысяч золотых рыбок вы- пустить 60 мутантных самцов. Через сорок поколений стадо исчезнет. Можно выпустить одну рыбку. Если, не дай Бог, она не помрёт случайным образом, то она од- на погубит все 60 тысяч, но, правда, не сорок поколе- ний потребуется, а большее количество. Вот ещё од- на ошибка Медавара. Хвост Гаусса, это распределе- ние нужно обязательно учитывать. Так же как гений может вызвать то, что популяция прорвётся на новый уровень, так монстр, злой гений, может его погубить. Нельзя допускать ни за какие коврижки (а вероятность появления монстров растёт экспоненциально с воз- растом), чтобы происходило размножение тех, кто уже опасен в этом месте. И есть такая опасность, действи- тельно есть не только для золотой рыбки. Я думаю, что она есть у всех. А есть утверждение Льюиса, он сам микробиолог, и оно применимо также, как показывает опыт с рыбкой, и для высших существ. Вполне допус- каю, что есть некий специальный механизм, запреща- ющий бессмертие. А те, которые его утратили, были погублены монстрами. Вот ещё одна функция для ге- нов смерти. Александр Гордон. Вы говорите – гены смерти… Владимир Скулачёв. Только что за них Хорвату дали нобелевскую премию. Может, покажем их? Александр Гордон. Да, если есть такая возможность, давайте пока- жем гены смерти, попугаем на ночь глядя. Владимир Скулачёв. Нет, я имею в виду, покажем нобелевских лау- реатов. Александр Гордон. Покажите нам нобелевских лауреатов, пожалуй- ста, которые получили нобелевскую премию за откры- тие гена смерти. Владимир Скулачёв. Вот это Бренер, Хорват, Солстен. Все работали в Кембридже. В Англии. Потом самый старый из них, Бренер, уехал в Беркли, Хорват поменял Кембридж ан- глийский на Кембридж американский. Это район Бо- стона. И только Солстен остался в Англии. А что они сделали? Они стали исследовать червяч- ка. Это нехороший червячок. В общем-то, он, более менее, трупный червь. Но очень знаменитый. Милли- метр длиной, абсолютно прозрачен, под микроскопом всё видно. И живёт всего пару недель. И состоит все- го из 959 клеток. И судьба каждой клетки была просле- жена. От яйцеклетки вплоть до взрослого организма. И когда стали смотреть, сколько же клеток должно бы- ло быть, если бы не некое обстоятельство, оказалось что их должно быть на 131 клетку больше. Кстати, сам факт, что нечётное число получилось, показывает, что что-то там неладное. Если бы все клетки сохранялись, то, думаю, их было бы чётное число. И оказалось, что 131-я клетка кончает с собой по дороге при развитии этого червячка. И были найдены специальные гены, которые отвечают за то, что клет- ка кончает с собой. И оказалось, что эти гены имеют аналоги у человека. Очень похожие гены есть и у чело- века. Есть другие гены, которые удерживают клетку от этого шага. И эти тоже есть у человека. То есть, от чер- вячка до человека проследили эту поразительную за- кономерность. И есть гены, которые, в общем-то, нуж- ны только для того, чтобы убить клетку. Это, правда, не организм. Тут опять-таки нужно быть очень аккурат- ным, поскольку смерть клетки в многоклеточном орга- низме может быть полезной для организма, и в этом нет ничего, так сказать, поразительного. Но совсем недавно, весной этого года, Фёдор Севе- рин и другая группа Мадео, Фрёлих и сотрудники по- казали, что у дрожжей, которые одноклеточные, тоже существует механизм запрограммированной смерти. И вот там уже говорить о том, что это, как говорят, апо- птоз (апоптоз – это термин для самоубийства клеток в многоклеточных организмах)… Здесь уже этот термин неприменим, поскольку дрожжи живут сами по себе. Александр Гордон. То есть, погибает не клетка, а организм. Владимир Скулачёв. Погибает организм, а не клетка. Я это называют феноптоз – гибель организма. И когда Северин стал исследовать, как же устроен этот ген самоубийства, то он оказался поразительно похож на наш с вами. Вот, пожалуй, самое главное по поводу того, что смерть от старения может быть частью некоей про- граммы. И если это так, то программу эту можно сло- мать. Мы ответили на один из вопросов. Что получится, если заняться этим делом? И имеем ли мы право за- махиваться на это? Ну, во-первых, я считаю, что если это так, то мысль остановить нельзя и рано или поздно кто-то сломает этот механизм и обеспечит людям веч- ную молодость. Александр Гордон. Ну, сначала дрожжам, я полагаю. Владимир Скулачёв. Это тоже спорный вопрос. Я думаю, что нуж- но идти тем и другим путём. Конечно, мы сейчас зани- маемся этим активно. И можно, конечно, работать на дрожжах, но ни в коем случае не забывать о челове- ке. Кстати, на этой картинке показан ещё один пример феноптоза. Это самоубийство бамбука. Бамбук живёт 15–20 лет. Эти 15–20 лет он размножается вегетатив- но. А затем вдруг начинается цветение. Эту фотогра- фию сделала моя сотрудница Ира Смирнова в ботани- ческом саду в Гётеборге. Это разгар лета, начало ию- ля. Вы видите зелёное буйство вокруг. И вдруг жёлтый, совершенно осенний куст. Это бамбук решил зацвести. Он зацвёл, получились семена, и тут же умер. Вокруг, но тут не видно, масса воробьёв, которые склёвывают эти семена. Там огромное количество семян. И доволь- но понятно, зачем он умер. Ведь вы видите, как плотно растут эти бамбучины одна к другой. Но если бы он не умер, то все эти семена не могли бы просто взойти, по- тому что всё уже покрыто бамбуком. Вот это очень яр- кий пример феноптоза без старения. Безусловно, за- программированная смерть, но нет этого мучительно- го медленного процесса старения. Александр Гордон. Поправьте меня, если я ошибаюсь, но, скажем, у лососёвых происходит почти то же самое. Владимир Скулачёв. Да, вы читаете мои мысли. У меня просто нет картинки лосося, но это хорошо известный случай. Ти- хоокеанский лосось после нереста погибает. И такая расхожая точка зрения была, что так трудно ему плыть вверх по реке, что он уже истощился и, значит, больше он не может жить, кончились его жизненные силы. Так было до тех пор, пока не выяснилось, что если у него не в порядке с надпочечниками, то он не умирает. Для того чтобы умереть, ему нужен сигнал, гормональный сигнал через надпочечники. Это явная программа, это тоже программа. Можно говорить, почему эта программа возникла, и если есть ещё несколько минут, то я может быть… Это очень интересная проблема. Дело в том, что действи- тельно отчасти правы те, кто считает, что дело в том, что очень долго и трудно работал этот лосось. Фокус в том, что при такой сверхтяжёлой работе резко повы- шается вероятность нарушения генома за счёт актив- ных форм кислорода. Потребляется животным огром- ное количество кислорода для того, чтобы совершить эту работу. Чем больше принял кислорода, тем больше вероятность того, что в процессе возникнут активные формы кислорода. Так устроено наше дыхание, что всегда возникают ядовитые продукты, и чем больше их возникнет, тем больше вероятность того, что будет под ударом наш геном. И поэтому, я думаю, действитель- но лосося убивают, потому что он слишком сильно ра- ботал. Но не потому, что кончились жизненные силы, а потому что слишком опасно. Что, не дай Бог, даль- ше что-то случится с его потомством. Он должен уме- реть и больше не дать уже потомства. Я думаю, что в этом и специальный механизм, отслеживающий состо- яние нашего ДНК. И когда возникли достаточно серьёз- ные нарушения, идёт сигнал самоубийства. И этот ме- ханизм есть уже у бактерий. И он унаследован эука- риотами, и у нас с вами он тоже есть. Александр Гордон. То есть, любая ошибка в репликации это… Владимир Скулачёв. Не любая. Есть некий допуск, выше которого уже идёт сигнал на самоубийство. И вообще, эта про- блема самоликвидации, мне кажется, очень интерес- ная проблема. Мы исследовали её на примере мито- хондрий. Такие маленькие органеллы, которые есть в клетке. И оказалось, что у них тоже есть программа са- моубийства. Когда мы доходим уже до того, чтобы по- глощать кислород и образовывать АТФ или некие кон- вертируемые формы энергии. Она обеспечит энерги- ей клетку за счёт дыхания. Вот оказалось, как только мы доходим до этого, начинают образовываться слиш- ком большие количества ядовитых форм кислорода в процессе дыхания. И она кончает с собой. Причём, для этого ей никто не нужен. Это её собственное решение. И из всей популяции митохондрий, а их бывает ты- сячи в клетках, выбраковываются те, которые опас- ны, которые образуют яд. Есть другая наша работа – Ольга Юрьевна Плетюшкина очень успешно этим за- нимается, Лена Фетисова и ещё несколько человек. Оказалось, что запрограммирована смерть не только на субклеточном уровне (митохондрии, допустим), но и надклеточном уровне. Есть коллективное самоубий- ство клеток. И это самоубийство распространяется, как волна в ткани, как инфекция. И инфицирующим нача- лом служит очень простое вещество – перекись водо- рода. Оказалось, что клетка, погибая самоубийствен- ным этим способом, начинает образовывать огромное количество перекиси водорода, которая, подобно во- де, легко проникает сквозь клеточную мембрану, ухо- дит в соседние клетки и там вызывает самоубийство. Александр Гордон. Цепная реакция. Владимир Скулачёв. Цепная реакция. И прекрасно известно, что при онтогенезе исчезают органы. Вот был хвост у голова- стика, нет хвоста у головастика. Так что, на самом де- ле это явление самоликвидации даже органов давно известно биологам. Новизна состоит в том, что это не только индивидуальное развитие. И после его завер- шения также эти программы оказываются востребо- ванными и работают. Я даже придумал такое внача- ле шутливое, а потом серьёзное определение – «саму- райский закон в биологии – лучше умереть, чем оши- биться». Понимаете, когда за счёт миллиардов лет эволюции создался фантастически сложный геном, который мо- жет делать потрясающие вещи, создавать тот живой мир, в котором мы находимся, то на это потребовались миллиарды лет. А чтобы разрушить, достаточно, на- верное, секунды или миллисекунды. И опасность под- стерегает в массе пунктов. Как быть, как защититься? Элементарный, давно известный уже механизм – это репарации. Когда в ДНК есть какие-то нарушения, приходят специальные белки, которые их исправляют. Но, во-первых, не все нарушения исправляются бел- ками. Когда утрачен большой объём информации, то, по сути, никакой белок уже не поможет. Во-вторых, бы- вает, что не срабатывают сами эти белки-ремонтёры. Что-то случилось как раз с генами белков-ремонтёров. Как быть в этих случаях? И поэтому есть какой-то ме- ханизм, который после некоего критического уровня нарушения нашего генома, отдаёт приказ о самоубий- стве. И это – «самурайский закон – лучше умереть, чем ошибиться». Потому что ошибка может стоить исчез- новения вида. А он уже никогда не будет восстановлен. Нужны ещё миллиарды лет. Поэтому, я думаю, что этот жестокий закон был изобретён эволюцией, а нам он достался как атавизм. И вот я ещё одну вещь прочту. Последнее из того, что хотел прочесть. Александр Гордон. Страшноватый атавизм. Владимир Скулачёв. Да, страшноватый. «Лучше умереть по всем правилам, нежели выздороветь против правил». Это Мольер, реплика господина Баца из пьесы «Лю- бовь-целительница». Но этот принцип работает в био- логии безусловно. Очень опасно, если организм ока- зался на грани гибели – он уже не может гарантиро- вать свой геном, и после этого он выздоровел. Что же будет? Александр Гордон. Потенциальная бомба в популяции. Особенно, если он репродуктивен. Владимир Скулачёв. Да, да. Поэтому самоубийство включается не только в случае нарушения генома, но и нарушения любых других, достаточно узловых, биохимических си- стем. Некоторые факты никто никогда не понимал, и я тоже, пока не пришёл к этой философии. А многие бак- терии, я думаю, что все, образуют непрерывный анти- дот к этому яду. И то, и другое – белки. Почему антидо- тов всегда избыток. Поэтому ядовитый белок себя не проявляет. Но если замедляется скорость синтеза бел- ков, то оказывается, что антидот исчезает, поскольку он короткоживущий. Есть специальный третий белок, который его ест. Он больше ничего не умеет, это спе- циальный ген. Это явно специальная система, это не шутки эволюции. А белка, который ел бы яд, нет. Тот белок, который ест антидот, всегда ест его потихонечку, поэтому это не страшно, это компенсируется мощным синтезом заново этого белка. Александр Гордон. Как только темп синтеза снижается… Владимир Скулачёв. …то клетка немедленно сама себя убивает. По- тому что… Александр Гордон. Долгоживущий ядовитый белок. Владимир Скулачёв. Ядовитый белок. Некие другие функции этого белка не найдены. Так же как у двух других. Микробио- логи недоумевают – как, зачем такая штука? Для меня это абсолютно понятно. Клетки гарантируются от ситу- ации, когда что-то случилось. Это – как геном, меха- низм синтеза белка – нечто, абсолютно ключевое для клетки, понимаете. Если в этой системе, которая сама по себе не генетическая, но связана косвенно с генети- кой, поскольку ДНК синтезируется при помощи белков и, самое главное, репарируется, исправляется при по- мощи белков, если там что-то неблагополучно… Дело не в том, что с ДНК что-то случилось, но «фирма не га- рантирует». Фирма не гарантирует благополучия ДНК. И это немедленно приводит к самоубийству. Александр Гордон. Отзывает клетку в небытие. Владимир Скулачёв. В небытие. Это Шопенгауэр опять: масса при- чин для гибели особи, ради того, чтобы сохранился вид. Александр Гордон. Хорошо. И на каком этапе вы видите необходи- мость вмешательства для того, чтобы исправить до- ставшуюся нам по наследству атавистичность? Владимир Скулачёв. Вот последняя цитата. Илья Ильич Мечников. И я его очень люблю. Это мой кумир. «Из всех дисгармо- ний человеческой природы самое главное есть несоот- ветствие краткости жизни с потребностью жить гораз- до дольше. Человек, явившийся в результате длинно- го цикла развития, носит в себе явные следы животно- го происхождения, приобретя неведомую в животном мире степень умственного развития, он сохранил мно- гие признаки, оказавшиеся ему не только ненужными, но и прямо вредными». Он мечтал отрезать толстую кишку, думая, что там ядовитые бактерии, и тем самым продлить жизнь людей. Это оказалось – ошибочная ги- потеза. Отрезать нужно, скорее всего, те гены, кото- рые заставляют нас стареть. А как это сделать? Толь- ко что появилась очень интересная, парадоксальная работа Донхауэра из Хьюстона, из США. Он, вмешав- шись как генный инженер в геном мыши, изменил ак- тивность одного из генов так, что некий белок, он на- зывается П-53, стал работать активнее. А белков в мыши десятки тысяч разных. И только один единственный изменил свою активность. После этого мыши перестали умирать в старости от рака. А так, каждая вторая мышь умирала от рака. Это одна из главных причин смерти старых мышей. И, казалось бы, это должно было резко продлить жизнь мышам, по- скольку главная причина исчезла. Но парадоксально, что мыши стали жить на 20 процентов меньше. Почему это случилось? Остаётся думать, почему они умирают. Они умира- ют странной смертью. Мышь несколько усыхает, ста- новится горбатенькой. У неё остеопароз очень силь- ный. Он вмешивается в жизненно важные органы до такого уровня, что мышь так слабеет, что умирает про- сто от слабости. Это редкий случай среди людей, когда человек просто увядает, так сказать. Вот он дожил до ста лет и потом уснул и не проснулся. Лёгкая смерть, как говорится. Этот белок контролирует повреждения в ДНК. Именно он посылает сигнал самоубийства, если в ДНК что-то неблагополучно. И как фантастически ко- варно поступила эволюция. Один и тот же белок пре- дохраняет нас от рака, потому что он выбраковывает клетки, в которых нарушены ДНК. Они кончают с собой, и рак не возникает. Поэтому если этого белка много, если он будет активный, то рака не будет. Но этот же белок выбраковывает какие-то другие клетки, в которых, скорее всего, тоже есть некоторое повреждение, но не очень сильное. А может быть, это просто некий счётчик времени. Последняя идея того же Оловникова, что есть специальная молекула ДНК, которая отсчитывает время. Очень интересная идея. Она просто считывает длину этой ДНК, и посылает нас в небытие, потому что мы слишком старые. То есть, ку- да не кинь, всюду клин. И идея состоит в том, чтобы так сынженерить белок, чтобы он всё ещё нас предо- хранял от рака, но перестал бы нас посылать в смерть от старости. Это одна из идей, одна из возможностей. Я думаю, что такого рода путь должен быть исследован. Александр Гордон. То есть, всё-таки генная инженерия? Владимир Скулачёв. Генная инженерия, я думаю, да. Нет, ну, может быть, это будут какие-то ингибиторы, необязательно вышибать ген… Обзор темыИстория вопроса. Более восемнадцати веков назад римский врач и естествоиспытатель Гален предложил термин «апоптоз», что в переводе с греческого значит «листопад». Так он назвал процесс, обуславливающий опадание листьев осенью. Из хорошо известного факта, что листья опадают только с живых деревьев, сломанные же уходят в зиму с побуревшей, но неопавшей листвой, Гален сделал вывод о «запрограммированности» (говоря современным языком) осеннего отмирания листьев. Очевиден его биологический смысл: зимние снега сломают ветви, если они своевременно не избавятся от листьев. Многочисленные исследования последних двадцати лет убедительно показали, что способность к самоубийству присуща не только клеткам черешка. Скорее это неотъемлемое свойство живых клеток, принадлежащих к самым разным типам, и у растений, и у животных (не исключая и человека). С легкой руки Галена апоптозом стали называть все случаи запрограммированной смерти клеток. Самоликвидируются, например, многие эмбриональные клетки, ставшие ненужными в процессе развития; клетки иммунной системы, вырабатывающие антитела к своим собственным белкам; клетки с поврежденным геномом, а также «бездомные» клетки, случайно оказавшиеся вне родной ткани. Последний случай особенно интересен. Оказалось, что в межклеточной жидкости есть особые белки, специфичные для каждой ткани. Эти белки сорбируются на поверхности клетки и подавляют в них некую систему, генерирующую сигнал самоубийства. Покинув свою ткань, клетка теряет эти белки, запрет исчезает, и в результате клетка кончает с собой. В каком-то смысле клетка многоклеточного организма напоминает глубокого ипохондрика, которого нужно постоянно удерживать от соблазна покончить счеты с жизнью, уговаривать: «Живи дальше!» Апоптоз — это сложный процесс, жестко регламентированный во времени и пространстве. Его осуществляет большая группа белков, специально созданных в ходе эволюции. При апоптозе клетка разбирает составляющие ее биополимеры (белки, нуклеиновые кислоты и т. д. ) на мономеры, которые затем используются другими клетками. Программы самоликвидации действуют не только на уровне клетки, но также на субклеточном и надклеточных уровнях. Недавно выяснилось, что самоуничтожаться могут митохондрии — внутриклеточные органеллы, ответственные за энергообеспечение. Они окисляют питательные вещества кислородом, а высвобождающуюся при этом энергию превращают в универсальную энергетическую валюту — АТФ. Самоубийство митохондрий я назвал митоптозом по апологии с апоптозом. Митоптоз происходит, например, если митохондрия начинает образовывать из кислорода не воду, а супероксид О2 предшественник весьма ядовитого гидроксильного радикала ОН-. Появление ОН- запускает программу, ведущую к самоликвидации «впавшей в ересь» митохондрии. В то же время хорошо известно, что в процессе индивидуального развития некоторые органы возникают, чтобы потом исчезнуть. Недавно выяснилось, как пропадает хвост у головастика, превращающегося в лягушонка: сигналом служит гормон тироксин. Гормон посылает в апоптоз клетки хвоста, а освобождающийся «строительный материал» используется затем для роста и развития лягушонка. Процесс запрограммированного исчезновения органов можно назвать органоптозом. А может ли быть запрограммированной смерть всего организма и если да, то как ее назвать? Продолжая аналогию, самоубийство организма можно было бы определить как феноптоз. К случаям феноптоза следовало бы отнести только такие смертельные исходы, причина которых — активация некой заложенной в организм программы. Закономерный вопрос: каков может быть биологический смысл феноптоза? На первый взгляд смерть особи — ущерб для популяции и вида. Однако это не всегда так, если особь существует не изолированно от сородичей, а является членом сообщества. В этом случае можно представить себе ситуацию, когда альтруистическая смерть индивидуума принесет пользу группе. В принципе феноптоз мог бы служить способом очистки сообщества от индивидуумов, приносящих вред или просто ставших лишними. Вопрос лишь в том, существуют ли врожденные программы самоубийства и действительно ли они включаются, когда особь становится нежелательным членом сообщества. Самоубийство бактерий. Применительно к одноклеточным феноптоз удалось бы доказать, если б у них были найдены белки запрограммированной смерти клетки (подобно тем, которые посылают в апоптоз клетки многоклеточных организмов). Например, у животных есть белок p53 (p — от английского protein, а 53 — масса молекулы этого белка в кило-дальтонах). Этот белок называют «стражем генома». Он обнаруживает разрывы в длинных тяжах ДНК и сначала включает синтез белков репарации (починки) ДНК, а затем, если разрывы не ликвидированы, блокирует деление клетки. Это дает ей шанс исправить геном до того, как дефект будет передан дочерним клеткам. Если же клетке не удается справиться с серьезными нарушениями, p53 запускает апоптоз. К настоящему времени прочитан гетном десятков бактерий, но ни в одном не обнаружено гена, кодирующего белок, который хотя бы отдаленно напоминал p53. И тем не менее у бактерий есть свой страж генома — белок RecA. Он также отслеживает появление нарушений в ДНК, а заметив их, атакует другой белок LexA и расщепляет его. LexA подавляет активность генов ферментов репарации и белка SulA. Этот белок, в свою очередь, образует комплекс с белком FtsZ, необходимым для деления бактерии. Таким образом, расщепление LexA стимулирует синтез белков-ремонтеров и блокирует размножение дефектной клетки, пока она не исправит свою ДНК. Если же не исправит, активируются ферменты автолизины, расщепляющие вещества клеточной стенки, — бактерия лопается. Чтобы убедиться, что это именно феноптоз, нужно исключить одну тривиальную возможность. Коль скоро ДНК бактерии повреждена, не могло ли это повреждение стать настоящей причиной гибели? Такое объяснение исключили опыты с мутантом, у которого был нарушен ген белка SulA. Мутантные и контрольные бактерии обработали антибиотиком, вызывающим окисление ДНК. Погибли и те, и другие, но, чтобы убить мутантов с поврежденным геном апоптоза, понадобилось в сотни раз больше антибиотика, чем для контрольных. Эти опыты показывают, что в норме бактерия, обнаружившая ошибку в своей ДНК, кончает с собой задолго до того, как повреждения генома приведут к прекращению жизнедеятельности. Иными словами, бактерия гибнет не потому, что ее испорченная ДНК уже не способна функционировать, а потому, что не устраненное вовремя повреждение ДНК служит сигналом к самоубийству. Повреждение ДНК — не единственная причина бактериального феноптоза. Например, когда пенициллин останавливает рост пневмококка, это тоже ведет к активации автолизина и гибели бактерии. Однако был получен мутант пневмококка, у которого пенициллин, как и в норме, тормозил синтез веществ клеточной стенки и, следовательно, размножение, но уже не убивал бактерию. В 2000 году Э.Туоманен с сотрудниками установил, что эта мутация произошла в гене белка, активирующего синтез 27-членного пептида Pep27. В норме он обусловливает явление, названное микробиологами «чувством кворума» в культуре размножающихся бактерий наступает массовый лизис клеток, если концентрация клеток в среде достигает некоей критической величины. Оказалось, что пневмококки постоянно выделяют в среду определенное количество этого пептида. До поры до времени это никак не сказывается на судьбе бактерий, но, когда клеток становится достаточно много, чтобы концентрация Pep27 достигла пороговой величины, активируется автолизин и наступает феноптоз. Выяснилось, что продукция Рер27 резко возрастает у клеток, в которых нарушена работа какой-либо системы, имеющей ключевое значение для жизни бактерии — например, после воздействия на культуру пенициллина или другого антибиотика, токсичного для пневмококка. Самурайский закон биологии. Самоубийство кишечной палочки, не сумевшей исправить поломку в своей ДНК, это способ обезопасить популяцию от засорения дефектным генетическим материалом. Сложнее объяснить биологический смысл самоубийства пневмококка, отравленного пенициллином. Может быть, здесь речь идет о ликвидации бесплодных членов сообщества (ведь пенициллин останавливает размножение пневмококка). Но вполне возможно, что это просто реакция бактерии на глубокое неблагополучие в ее внутреннем хозяйстве. Даже бактерии, простейшие среди современных живых существ, устроены так сложно, что любой серьезный дефект в их генетике, обмене веществ или поведении, не будучи своевременно устранен, может привести к катастрофическим последствиям для популяции. Для спасения от подобных катастроф природа, по-видимому, изобрела некий механизм, который можно назвать «Самурайским законом биологии» — «Любая достаточно сложная биологическая система (от автономной органеллы вроде митохондрии и выше) располагает механизмом самоликвидации. Она кончает с собой, если становится потенциально опасной для существования системы, занимающей более высокую ступень в иерархии жизни». Наглядный пример самоубийства отдельной бактерии во благо сообщества — поведение кишечной палочки, заразившейся некоторыми видами бактериофагов, бактериальных вирусов. В бактериальной клетке фаг безудержно размножается, так что клетка в конце концов превращается в набитый фагами пузырек, который лопается, заражая другие клетки. Так вот, выяснилось, что кишечная палочка включает механизм самоубийства в ответ на появление некоторых фагов в ее цитоплазме. Причем клетка кончает с собой задолго до того, как в ней накопится большое количество фаговых частиц. В ответ на появление одного из белков фага бактерия начинает синтезировать собственные белки-убийцы. Описано три типа таких белков, каждый из которых образуется под действием определенного фага. Один из белков формирует отверстие в мембране бактерии, так что все низкомолекулярные вещества вытекают из клетки и она умирает. Другие два белка останавливают систему белкового синтеза: расщепляется либо белок — фактор элонгации Tu, либо лизиновая транспортная РНК. Без этих компонентов невозможен синтез белков — как бактериальных, так и фаговых. В любом из трех случаев самоликвидация зараженной кишечной палочки спасает популяцию бактерий от массового заражения фагом и потому может быть квалифицировано как альтруистическое самоубийство. Недавно К.-У.Фрелих с сотрудниками описали феноптоз у дрожжей. Массовую гибель их клеток вызывают небольшие количества перекиси водорода, причем этот эффект, как и у зараженной кишечной палочки, требует синтеза каких-то белков. Запрограммированная смерть описана и у простейших — тетрахимен. Хорошо известна запрограммированная смерть многоклеточных организмов, размножающихся только единожды. У некоторых из них само строение тела несовместимо со сколько-нибудь долгой жизнью. Вспомним поденку: взрослое насекомое этого вида не может есть из-за отсутствия ротового аппарата и погибает вскоре после репродуктивного акта. Другой пример: у клеща Adactylidium потомство прогрызает себе путь на волю из тела матери, вызывая ее гибель. Однако гораздо чаще при половом акте или тотчас вслед за ним включается поведенческая или биохимическая программа самоубийства. Так, самец одного из видов кальмаров тонет тотчас после спаривания с самкой, которой он подсаживает под кожу свой сперматофор — мешочек со сперматозоидами. Самки некоторых видов пауков при спаривании поедают самцов, с которыми до того мирно сосуществовали. Бамбук живет 10–15 лет, размножаясь вегетативно, а затем зацветает и гибнет, как только созрели семена. Тихоокеанский лосось умирает после нереста, и вовсе не из-за крайнего истощения организма, а вследствие включения особой биохимической программы, в которой ключевую роль играют стероидные гормоны. Если затормозить образование этих гормонов в надпочечниках лосося, он не умрет. Загадка дифтерийного токсина. Очевидно, что животное, инфицированное опасным патогеном, — столь же нежелательный гость в сообществе себе подобных, как и бактерия, заразившаяся фагом. С «надорганизменной» точки зрения быстрая смерть такого индивидуума могла бы стать последней, жестокой, но радикальной мерой предотвращения эпидемии. Вот почему сообщество организмов, способных к альтруистическому самоубийству, должно получить преимущество в борьбе за существование. Рассмотрим для примера дифтерию. Возбудителем дифтерии служит особый вид коринебактерии. Болезнь сопровождается интоксикацией организма — его отравляет бактериальный токсин, особый белок. Он состоит из двух частей, или доменов, один из которых (большой) узнается особым белком-рецептором во внешней мембране клеток заболевшего человека или животного. После этого другой (меньший) домен токсина перебрасывается внутрь клетки и отделяется от большего. В клетке он действует как фермент, присоединяющий АДФ-рибозу к остатку вещества, называемого дифтамидом. Дифтамид находится во втором факторе элонгации EF-2 — белке, участвующем в белковом синтезе. Дифтерийный токсин инактивирует фактор элонгации и таким образом останавливает белковый синтез. Ферментативная активность токсина весьма высока: одной его молекулы достаточно, чтобы убить клетку. А при массовой гибели клеток умирает и больной. Дифтамид, объект действия токсина, есть в клетке только в одном белке, причем в одном экземпляре. Остаток аминокислоты гистидина в составе EF-2 превращают в дифтамид пять специальных ферментов, не участвующих в каких-либо других реакциях обмена веществ. На первый взгляд дифтерийный токсин — оружие коринебактерии в борьбе с макроорганизмом. Однако вот в чем проблема: у дифтамида не обнаружено других функций, кроме как участвовать в убийстве клетки токсином. Более того, клетки с мутантным EF-2, не способным присоединять АДФ-рибозу, имеют нормальный белковый синтез и вообще отличаются от обычных клеток лишь полной устойчивостью к дифтерийному токсину. Создается впечатление, что дифтамид — мина замедленного действия, которую каждый из нас носит в себе до тех пор, пока не заразится дифтерией. Парадокс получит объяснение, если предположить, что люди и животные используют в борьбе с эпидемией ту же стратегию, что и кишечная палочка, зараженная бактериофагом: смерть под действием дифтерийного токсина позволяет популяции избавиться от инфицированного индивидуума. Вероятно, коринебактерия все равно бы погубила больного каким-либо иным, не зависящим от токсина способом, но это произошло бы после ее массового размножения в организме, который сделался бы опасным источником болезни. В таком случае уже не кажется удивительным наличие дифтамида в одном из важнейших белков. Можно думать, что популяции, не имевшие дифтамида, просто вымерли от эпидемий. По-видимому, дифтамидный механизм защищает популяцию не только от дифтерии, но от целой группы опасных инфекций. В частности, токсин A, который выделяет одна из инфекционных псевдомонад, действует аналогично дифтерийному токсину, только связывается с другим рецептором. И уже ясно, что это явление уходит своими эволюционными корнями в глубь веков. Дифтамида нет у эубактерий, но он есть у архебактерий и дрожжей. Септический шок. Другой пример патологии, имеющей признаки феноптоза, — септический шок. Многие его черты указывают на то, что смертельный исход специально организован самим организмом, подвергшимся массированному вторжению бактерий. При этом роль бактерий может быть совершенно пассивной. Так называемый эндотоксин, который служит причиной сепсиса, есть не что иное, как липополисахарид, образующий клеточную стенку грам-отрицательных бактерий. Его токсичность всецело зависит от наличия в макроорганизме специальных внеклеточных белков, связывающих его, и белков-рецепторов, узнающих этот белково-липополисахаридный комплекс. Сепсис сопровождается массовым выбросом макрофагами белков-цитокинов, индуцирующих апоптоз. Выключение генов, кодирующих цитокины, ингибирование апоптозных белков или блокирование рецепторов полисахарида снижает токсичность последнего. Можно думать, что путь к победе над сепсисом лежит через описание, а затем блокирование всех путей восприятия и передачи феноптозного сигнала, подаваемого бактериальным липополисахаридом, который сам по себе не опасен. Этот сигнал сообщает о появлении в тканях и крови грам-отрицательных бактерий — потенциально особо опасного класса микроорганизма. Мощная клеточная стенка предохраняет их от воздействия защитных антибактериальных механизмов человека или животного. Не случайно, что именно основной компонент этой стенки играет сигнальную роль. По-видимому, организм реагирует так на любые грам-отрицательные бактерии, в том числе неинфекционные — они, как известно, также могут вызывать сепсис. Безусловно, феноптоз служит последней линией обороны сообщества от эпидемии. Когда патогена не слишком много, тот же сигнал — появление липополисахарида — организм использует, чтобы привлечь лейкоциты к зараженному участку ткани. Там лейкоциты образуют цитокины. посылая в апоптоз клетки зараженного участка. При умеренном уровне инфекции все эти меры призваны спасти, а вовсе не убить организм. Расхожее мнение о сепсисе состоит в том, что он представляет собой чрезмерное использование организмом защитных средств. Но в таком случае неясно, почему эволюция не изобрела контрольного механизма, предотвращающего эту опасность. Старение организма — особый случай феноптоза? Мысль о том, что старение как завершающий этап индивидуального развития организма может быть запрограммировано, высказал Август Вейсман в своей знаменитой лекции 1881 года. Вот отрывок из нее: «Я рассматриваю смерть не как первичную необходимость, а как нечто, приобретенное вторично в процессе адаптации. Я полагаю, что жизнь имеет фиксированную продолжительность не потому, что по природе своей не может быть неограниченной, а потому, что неограниченное существование индивидуумов было бы роскошью без какой-либо проистекающей из нее выгоды… Изношенные индивидуумы не только бесполезны для вида, но даже вредны, поскольку они занимают место тех. кто здоров». В 50-е годы XX века гипотеза Вейсмана была раскритикована Питером Медаваром, утверждавшим, что в естественных условиях большинство организмов гибнет раньше, чем успевает состариться, и потому такой механизм не имеет практического значения для вида и не мог быть отобран эволюцией. Однако, по мнению Дж. Боулса (2000), это утверждение неприменимо ко многим видам в определенные периоды их истории. Еще важнее то обстоятельство, что особи с измененным геномом могут сильнейшим образом влиять на судьбу сообщества, даже если они составляют очень малую его часть. Пример такой ситуации недавно проанализировали У.Мьюэр и Р.Ховард. Они исследовали трансгенный вариант японской аквариумной рыбки, которой ввели человеческий ген гормона роста. В результате рыбки стали расти быстрее. При этом оказалось, что, во-первых, крупные трансгенные самцы более привлекательны для самок и, во-вторых, только две трети трансгенных самцов доживают до репродуктивного возраста. Как показал расчет, взаимодействие этих двух факторов через 40 поколений приведет к полному вымиранию стада из 60000 рыбок, если изначально в стаде было всего 60 трансгенных особей. За большее число генераций даже одна трансгенная особь может вызвать гибель всего стада. Подобный прием давно используют для борьбы с вредными насекомыми; подпускают в популяцию некоторое количество стерилизованных самцов. При этом, как и в случае с рыбами, не требуется уничтожать нормальных самцов, которых просто не хватит, чтобы поддержать баланс между размножением и гибелью. Вероятность какой-либо роковой для популяции ошибки тем выше, чем сложнее устроены организмы. Очевидно, что долгое существование какого-либо вида предполагает совершенство системы защиты геномов индивидуумов, составляющих этот вид. Такая система отвечает за: 1. предотвращение окислительного и любого другого повреждения генома 2. репарацию поврежденного генома 3. очистку живых систем от потенциальных монстров с поврежденным геномом. Повреждения накапливаются с возрастом, поэтому смерть от старости могла бы стать способом защиты генома по третьему типу. Биологическая эволюция оказалось бы невозможной, если б геном оставался неизменным. Но это практически исключено, поскольку любая защита генома не может быть абсолютной. Более того, ухудшение условий среды, как любое отклонение системы от оптимума, должно ослаблять эту защиту и тем самым увеличивать вероятность появления мутаций и новых признаков. Эта вероятность возрастает также при увеличении плодовитости и ускорении смены поколений — то есть при уменьшении продолжительности жизни. В опытах Д.Резника у гуппи, многие годы живших в среде без хищников, а затем в течение пяти лет — с хищниками, стал раньше наступать репродуктивный возраст, а продолжительность жизни сократилась, даже если убрать хищников. Итак, долгожительство означает медленную смену поколений и, следовательно, уменьшение шанса возникновения новых признаков при половом размножении. В этом может быть вторая причина запрограммированной смерти старых особей. Старческий феноптоз мог бы выглядеть как внезапная смерть, наступающая при достижении особью некоего критического возраста. Дж.Боулс упоминает об одном из видов морских птиц, которые внезапно умирают в 50 лет без всяких признаков старения. Однако ясно, что такая ситуация — исключение. Как правило, смерть от старости — результат процесса, сильно растянутого во времени. Но коль скоро речь идет о многократно размножающихся особях, медленный феноптоз может оказаться полезней для вида, чем быстрый. Дело в том, что наличие у особи полезного признака способно в течение какого-то времени компенсировать неблагоприятные эффекты старения, тем самым давая особи репродуктивные преимущества. Крупный, сильный олень даже и в старости имеет шанс оставить потомство, выиграв весеннюю битву за самку у молодого, но низкорослого соперника. Еще раз о теломерах.По мнению Дж. Боулса, первый специализированный механизм старения был изобретен эволюцией, когда клетка простейшего стала использовать линейную ДНК вместо кольцевой, типичной для подавляющего большинства бактерий. Белковый комплекс, копирующий ДНК, был создан эволюцией применительно к кольцевой ДНК и не способен воспроизводить концевые участки линейной матрицы, на что впервые обратил внимание А. М. Оловников. Подобный недостаток присущ и системе репарации ДНК. Почему же эти дефекты в работе важнейших ферментативных систем не были исправлены за миллионы лет эволюции, за то же время разрешившей гораздо более серьезные проблемы? Не потому ли, что сокращение продолжительности жизни на клеточном уровне было чем-то выгодно? Механизм репликации, по-видимому, был усовершенствован в процессе эволюции таким образом, что к концам кодирующей линейной ДНК были присоединены некодирующие нуклеотидные последовательности, так называемые теломеры. (У бактерий генетический материал имеет форму кольца. Когда нужно сделать копию, на эту кольцевую молекулу в определенных местах может сесть определенный белок, фермент, который по ней ползет наращивает ее копию. Естественно, у него при этом всегда и справа и слева есть молекула ДНК, ведь она же кольцевая. А когда появились так называемые эукариоты, более сложные клетки, то ДНК разорвалась, она стала линейной. Но поразительно, что «копирующий» механизм остался прежним. Он по-прежнему работает только тогда, когда у него и справа и слева есть генетический материал. Соответственно, самый кончик молекулы ДНК не копируется. Этот переход случился сотни миллионов лет назад. За это время возникло множество других ферментов, изменились старые ферменты — но вот этот механизм почему-то остался прежним. Поэтому каждая следующая копия короче предыдущей. Как если бы писарь, переписывая книгу, всегда ленился переписать последнюю страничку. Как же природа из этого выпуталась? Она стала наращивать на концы молекулы ДНК некий бессмысленный текст, который делается совершенно иначе, без участия фермента. Оттого, что этот текст обтрепывается, никому ни тепло, ни холодно. У эмбриона работает специальный белок, наращивающий бессмысленные участки. Потом, когда эмбрион рождается, этот фермент — почему-то — прекращает работать. И мы начинаем стареть. А в раковых клетках — наоборот, фермент активируется и начинает наращивать кончики. Это потрясающая вещь!) Клетка использовала укорочение теломер для отслеживания числа делений, причем это происходило без повреждений кодирующей части. Таким образом основная, генетическая, функция ДНК была отделена от новой: мониторинга количества делений. Укорочение теломер могло бы служить причиной старения таких одноклеточных организмов, как простейшие или дрожжи. У многоклеточных в половых и стволовых клетках постоянно активен фермент теломераза, наращивающий концевые участки. В остальных клетках синтез теломеразы прекращается еще в эмбриональный период развития, так что с возрастом длина теломер только уменьшается, как шагреневая кожа. (Но важно, что прекращение клеточных делений наступает еще до того, как теломера исчезнет вовсе и начнет разрушаться смысловой участок.) Остается открытым вопрос о том, в какой степени теломерный механизм участвует в старении многоклеточных организмов. Вполне возможно, что они изобрели совсем иные программы старческого феноптоза. Однако несомненно, что у долгожителей уменьшение длины теломер приближается к роковой черте, за которой наступает запрет на деление клетки. По данным группы К.Сасаджимы из Японии, теломеры в клетках печени людей старше 80 лет почти вдвое короче, чем у детей до 8 лет. По-видимому, продлить жизнь тем, кому за сто, можно лишь при условии, что удастся нарастить их теломеры, включив на какое-то время в стареющих тканях теломеразу. Инфаркт, инсульт, рак: болезнь или закономерность? Наиболее частые смертельные болезни пожилых людей, а именно инфаркт и инсульт, напоминают феноптоз при септическом шоке в одном важнейшем аспекте. Во всех трех случаях заболевание развивается стремительно и, если не принять экстренные меры, приводит к летальному исходу, причем происходит катастрофическое распространение апоптоза среди клеток, образующих жизненно важные органы. Вновь возникает недоумение, почему организм допускает такую сильную активацию апоптоза, которая приводит к его гибели. Ответ на этот вопрос можно дать, приняв, что ишемические болезни реализуют программу самоубийства. Вот почему один из подходов к лечению инфаркта и инсульта — блокирование апоптоза. В нескольких лабораториях уже показано на животных весьма благоприятное действие ингибиторов апоптоза при ишемических болезнях сердца и мозга. К сожалению, применять ингибиторы возможно лишь в острых случаях, то есть сразу после инфаркта или инсульта. Апоптоз необходим для нормального функционирования важнейших систем нашего организма. Более того, он служит одним из рубежей антираковой защиты организма. Поэтому преобладание антиапоптозной системы над апоптозной снизит риск ишемической болезни, но одновременно повысит риск злокачественного перерождения. Известно, что рак, подобно инфаркту или инсульту, есть болезнь преимущественно пожилых людей. В 50% случаев это обусловлено накоплением мутаций в гене белка p53, «стража генома», активирующего апоптоз. В некоторых других случаях раку сопутствует суперпродукция антиапоптозного белка Bcl-2. Нельзя не отметить, что человек стареет не так, как его родственники, даже самые ближние. У многих видов животных, включая высших обезьян, самка умирает вскоре после того, как прекратился репродуктивный период. Продолжительность жизни женщин вдвое больше, чем самок обезьян, за счет того, что пострепродуктивный период жизни сильно растянут. К.Льюис предполагает, что продолжительность жизни людей увеличилась ради обеспечения передачи знаний молодому поколению. По данным Б.Пенкинкса и других, есть корреляция между смертностью и психологическими факторами, такими, как утрата эмоциональной поддержки со стороны окружающих и сознание того, что человек уже не может быть хозяином своей судьбы. В рамках концепции феноптоза это означает, что сигнал смерти, включающийся у старых обезьян после потери детородной способности, у женщин не возникает или не принимается организмом к исполнению, пока наличествует эмоциональная поддержка. Остается неясным, какие биохимические механизмы отвечают за такого рода регуляцию продолжительности жизни. Тем не менее очевидно, что факторы психологического порядка могут вызвать «биохимическое самоубийство» человека. Пожалуй, наиболее демонстративным примером служит так называемая «смерть вуду», когда человек умирает под действием внушения. Подобные ужасные случаи неоднократно описаны исследователями дикарей. Х. Истуол обсуждает два примера «смерти вуду» среди австралийских аборигенов, отмечая, что сильнейшее обезвоживание убивает человека, «проклятого» жрецом, в течение нескольких дней. В одном из упомянутых случаев врачебная помощь пришла слишком поздно, в другом женщину удалось спасти, увезя ее из мест обитания племени. Общеизвестны примеры заболевания людей, иногда со смертельным исходом, при потере близкого человека. Зачастую болезни эти — вовсе не психического характера, а все те же инфаркт, инсульт или рак. Такого же рода случаи известны и среди домашних животных, которые иногда не в состоянии перенести смерть хозяина. Вообще феноптоз у людей можно рассматривать как вредный атавизм. В дикой природе феноптоз полезен прежде всего для выживания и эволюции сообществ организмов в агрессивных условиях среды. Люди устраивают свою жизнь так, чтобы свести к минимуму зависимость от внешних условий. Что касается эволюции, то мы давно уже не полагаемся на ее медленный темп. Чтобы взлететь, человек построил самолет, а не ждал миллионы лет, когда у него за спиной вырастут крылья. Даже такая функция феноптоза, как очистка сообщества от мутантного потомства старых родителей, может быть заменена, скажем, законом, запрещающим иметь детей начиная с некоторого критического возраста. На смену самурайским традициям, управлявшим в течение длительного времени японским обществом, пришли, в конце концов, более гуманные законы. Заключение. Предположение о запрограммированной смерти организма, выдвинутое Вейсманом более века назад, может быть по достоинству оценено только сегодня, когда уже описаны феномены самоликвидации внутриклеточных органелл — митохондрий, а также клеток (кстати, в октябре 2002 года С.Бреннеру, Дж..Э.Салстону и X. Р. Хорвицу была присуждена Нобелевская премия за открытие механизма апоптоза) и органов. Явления же, относящиеся к категории феноптоза, прослежены на различных уровнях организации жизни. Однако на сегодня наших знаний недостаточно, чтобы сделать окончательный выбор между двумя концепциями старения, обсуждающимися со времен Вейсмана: смерть от старости как результат накопления случайных поломок или включения программы самоубийства. Но эти концепции, обычно рассматривающиеся как альтернативные, окажутся взаимодополняющими, если принять, что накопление поломок запускает программу самоубийства задолго до того, как поломки станут несовместимыми с жизнью организма. В любом случае концепция феноптоза имеет одно очевидное преимущество перед альтернативной точкой зрения, исповедуемой подавляющим большинством геронтологов. Она допускает резкое увеличение продолжительности активной жизни, а в пределе — и отмену старения как такового. Для этого нам достаточно было бы выключить сигналы, вызывающие старение, или сломать механизм их реализации. Такие цели обретут черты реальности, когда мы узнаем природу сигналов и механизмов, о которых идет речь. Что же до традиционной концепции накопления поломок, то она вряд ли может обещать что-нибудь существенное, так как, исправив сегодня одну поломку, завтра мы столкнемся с другой, также требующей исправления. БиблиографияСкулачев В. П. Старение организма — особая биологическая функция, а не результат поломки сложной биологической системы: биохимическое обоснование нипотезы Вейсмана//Биохимия. 1997. № 62. Скулачев В. П. Феноптоз: запрограммированная смерть организма//Биохимия. 1999. № 64. Kerr J. F., Wyllie A. H., Currie A. R. Apoptosis: a basic biological phenomenon with wide-ranging implications in tissue kinetics|//Br. J. Cancer. 1972. № 26. Press Release: the 2002 Nobel Prize (www.nobel.se/medicine/laureates/2002/press.html) Schoppenhauer A. The world as will and resresentation. N.Y., 1969. Skulachev V. P. Mitochondrial physiology and pathology; concept of programmed death of organelles, cells and organisms//Mol. Asp. Med. 1999. № 20. Skulachev V. P. The programmed death phenomena, aging and the Samurai law of biology//Exp.Gerontology. 2001. № 36. Skulachev V. P. Programmed death phenomena: from organelle to organism//Ann. N. Y. Acad. Sci. 2002. № 59. Skulachev V. P. Programmed death as adaptation?//FEBS Letters. 2002. № 528. Weismann A. Essays upon heredity and kindred biological problems. Oxford, 1889. Приложение к программеКомментарий к кассете с двухминутным фильмом к теме. В Институте физико-химической биологии им. Белозерского проводятся работы по запрограммированной смерти клеток. Вот последние результаты О. Ю. Ивановой и О. Ю. Плетюшкиной. Ими установлено, что клетка, включившая механизм собственного самоубийства, посылает смертоносный сигнал соседним клеткам. В результате оказывается, что клетки в наших тканях склонны к коллективному самоубийству. Доказано, что для передачи смертоносного сигнала не требуется непосредственного контакта клетки, подающей сигнал, и клетки, принимающей сигнал. Сигнальным веществом оказалось такое простое соединение как перекись водорода. Добавление во внеклеточную среду вещества, разрушающего перекись водорода, предотвращает коллективное самоубийство клеток. Есть основания полагать, что явление коллективного самоубийства служит одним из способов защиты организма от рака. В то же время, оно лежит в основе неблагоприятных последствий инфаркта и инсульта, а также старения организма. В настоящее время планируется выяснить, не обладают ли средства, разрушающие перекись водорода или предотвращающие ее образование, благоприятным терапевтическим эффектом при инфаркте и инсульте, а также при старении. Это исследование служит частью более обширной программы, призванной ответить на вопрос, не является ли старение следствием включения особой биологической программы самоликвидации организма. В случае положительного ответа на этот вопрос перед человечеством открылись бы перспективы многократного увеличения продолжительности жизни. Текст к фильму. Видны две группы «бессмертных» раковых клеток (рак шейки матки), живущих в культуре, т. е. культивирующихся вне организма. К клеткам добавлен раствор белка, называемого фактором некроза опухолей. Этот белок включает программу самоубийства. Разные клетки принимают решение о самоубийстве в разное время. Те, кто решил покончить с собой первыми, посылают самоубийственные сигналы другим, еще не вступившим на этот путь. При гибели наблюдаются конвульсии умирающей клетки и из распластанной она превращается в шаровидную. Это сопровождается изменением светопреломления (клетки как бы светлеют). Видно, что в верхнем островке кончают самоубийством группы клеток, соседние с той, которая первой решилась на самоубийство. В нижнем островке на первых порах все благополучно. И вот кончает с собой первая клетка нижнего островка. И это та самая клетка, которая расположена ближе всего к верхнему островку, давно уже охваченному эпидемий самоубийства. Коллективное самоубийство клеток. Апоптоз, вызванный стауроспорином (слева), распространяется на клетки, не обработанные стауроспорином, но помещенные рядом с обработанными (в центре). Справа контрольные клетки.
|
Фантазеры
Гинденбург и Гитлер
Красное и черное
Интеллект-видео. 2010. RSS
|
|